Dù chỉ chính thức mang cái tên Trần Đại Nghĩa được gần 20 năm, thế nhưng cơ ngơi và những nền móng của trường đã có từ cách đây hơn một thế kỷ.
Trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa hiển hiện trong không gian yên tĩnh phía sau cánh cổng bê tông vững chãi, tách biệt hoàn toàn với cảnh ồn ã đến từ bên ngoài. Dạo bước từ phía cổng chính, ngay trước khu học đường là một khuôn viên rộng với bức tượng của GS-Viện sĩ Trần Đại Nghĩa.
Trải qua hơn một thế kỷ tồn tại, các dãy nhà chính của trường vẫn còn khá nguyên vẹn. Ít ai biết rằng vật liệu chính để xây nên những công trình trường tồn cùng với thời gian như Trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa chỉ đơn giản là gạch, cát, đá bên trong có lõi thép và được kết dính bằng chất đường mật.
Trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa chia thành các khu A, B, C, D và khu nhà trung tâm, trong đó khu D, C và khu trung tâm được xem là những dãy nhà mang nét kiến trúc đẹp nhất và được giữ lại gần như nguyên bản.
Trước đây, năm 1874, cha Henri De Kerlan - cha sở coi Thánh đường Sài Gòn tự xuất tiền riêng sáng lập Trường Lasan Taberd đặt tại dinh của tri phủ Tân Bình đời Tự Đức.
Trường xây xong năm 1875 và chỉ nhận nuôi trẻ mồ côi lai Âu và lai Pháp bị bỏ rơi. Sau này thu nạp học sinh bất luận lương - giáo. Ngày đầu đi vào hoạt động, toàn trường chỉ có 58 học sinh do các tu sĩ, truyền giáo sư gồm hai người Việt Nam và hai người Pháp dạy dỗ.
Những dãy nhà cũ của trường là do Đức cha Mossard đứng coi xây cất, những dãy nhà mới xây đồ sộ sau này là do các sư huynh tiếp tục tu tạo thêm để dạy học sinh từ cấp Tiểu học đến Đệ nhị cấp. Sau năm 1975, các trường dòng Lasan đều được đổi tên.
Ngày 12-12-1975, thực hiện theo thông cáo chung của Sở Giáo dục và Ủy ban liên lạc Công giáo - Tòa tổng giám mục Sài Gòn, Trường Lasan Taberd được chính thức bàn giao cho Sở Giáo dục TP.HCM. Trường tiếp tục duy trì đào tạo giáo dục đến hết năm 1975 thì chính thức đóng cửa. Trên chính ngôi trường xưa, Sở Giáo dục TP.HCM cho lập nên một ngôi trường mới mang tên Trường Trung học Sư phạm TP.HCM và chính thức mang cái tên Trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa như ngày nay vào năm 2000.
Nổi bật với nét kiến trúc cổ điển, tiêu biểu cho lối xây dựng theo phong cách Pháp xen lẫn là lối trang trí mang hơi hướng truyền thống Á Đông.
Trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa khoác lên mình vẻ đẹp cổ kính, hết sức thơ mộng dưới những đường nét trang trí, chấm phá tinh tế cao.
Lựa chọn hai tông màu vàng và trắng là màu chủ đạo cho toàn bộ kiến trúc của trường giúp tạo một cảm giác nhẹ nhàng, thoải mái cho học sinh học tập.
Ngắm nhìn kỹ các dãy phòng học tại trường, điểm nhấn vô cùng ấn tượng trong lối hành trúc Pháp cổ là các hành lang với kiểu cách mái vòm, thiết kế tinh tế, hòa hợp với những góc xanh, mở ra những khoảng không lý tưởng để học tập.
Hệ thống cầu thang gỗ vẫn được giữ nguyên vẹn đến ngày nay.
Dãy cửa sổ lấy ánh sáng vào các dãy phòng học.
Những vết tích của ngôi trường dòng năm nào còn được lưu giữ trong khuôn viên trường.
Giữa các dãy phòng học luôn có các hành lang nối lại với nhau, đảm bảo thông suốt.
Ngày nay, mặc dù những phòng học mang dáng vẻ bên ngoài có phần cũ kỹ, thế nhưng sâu bên trong các phòng đều được trang bị đầy đủ các hệ thống trang thiết bị hiện đại phục vụ cho việc học.
Khuôn viên trường rợp bóng cây xanh thoải mái cho học sinh nghỉ ngơi, thư giãn sau giờ học.
