Hệ tiêu hóa là một “chặng đường dài” từ “đầu làng” là miệng cho tới “cuối phố” là hậu môn. Trên chặng đường đó còn có những ngõ ngách như ruột, bao tử... Tham gia vào quá trình tiêu hóa gồm có gan, mật, tụy...
Ngay khi mới bước vào cửa ngõ là thực quản thì thuốc men đã có thể sinh sự. Một số bệnh nhân mắc chứng khó nuốt (dysphagia) thì thuốc không chịu đi tiếp mà cứ ăn dầm nằm dề tại đó, thuốc sẽ giải phóng các hóa chất gây kích ứng thực quản và làm hư hại lớp màng bảo vệ thực quản, sự kích ứng có thể gây ung loét, xuất huyết thực quản, làm hẹp thực quản, thủng thực quản..., tần suất rủi ro gây kích ứng thực quản của thuốc càng tăng ở những bệnh nhân có những chứng bệnh liên quan đến thực quản như hẹp thực quản, xơ cứng thực quản, cơ thực quản hoạt động bất thường (achlasia), bệnh nhân đột quỵ... Vài loại dược phẩm có thể gây ung loét thực quản khi chúng bị mắc kẹt tại thực quản. Những loại dược phẩm quen mặt bao gồm aspirin, các thuốc kháng sinh như tetracycline, quinidine..., vitamin C và viên bổ sung sắt. Dấu hiệu để nhận biết thuốc gây chuyện ở thực quản là người bệnh cảm thấy đau khi nuốt thức ăn hoặc uống nước, cảm thấy có vật gì đó vướng lại trong cổ họng, cảm thấy đau ở ngực hay vai sau khi uống thuốc. Để tránh hoặc hạn chế rủi ro, khi uống thuốc nên uống ở tư thế thẳng đứng hay ngồi thẳng lưng, trước khi uống thuốc nên uống vài ngụm nước để “bôi trơn” cuống họng, khi uống thuốc phải uống nguyên cả ly nước đầy. Không nằm ngay sau khi vừa uống thuốc.
Sau khi vượt qua được thực quản để đến dạ dày, thuốc lại có thể muốn “quay đầu” nên có thể gây ra sự trào ngược thực quản nhưng dược phẩm không muốn trở lại một mình, chúng lôi kéo theo cả các dịch acid trong dạ dày trào ngược lên thực quản có thể gây kích ứng thực quản. Nguyên nhân là do dược phẩm tác động vào cơ vòng nằm ở giữa thực quản và dạ dày. Những thuốc dễ gây trào ngược thực quản là các thuốc nitrates, theophylline, thuốc ức chế kênh calcium, thuốc kháng phó giao cảm (anticholinergics), thuốc ngừa thai... Để hạn chế sự trào ngược thực quản, người sử dụng thuốc cần phải tránh những đồ ăn, thức uống làm gia tăng sự trào ngược như rượu bia, cà phê, chocolate, thức ăn chiên, thức ăn nhiều dầu mỡ..., không nằm ngay sau khi vừa uống thuốc.
Một sự kích ứng khác của thuốc khiến người sử dụng thuốc... rầu thúi ruột là sự kích ứng dạ dày. Thuốc gây kích ứng dạ dày quen thuộc nhất là các loại thuốc kháng viêm không steroids (NSAIDs). Sự kích ứng dạ dày đôi khi làm viêm lớp màng nhầy bảo vệ dạ dày, gây ung loét, xuất huyết thủng dạ dày... Những người cao tuổi càng dễ bị kích ứng dạ dày do các thuốc NSAIDs vì nhóm bệnh nhân này thường xuyên sử dụng các thuốc kháng viêm giảm đau NSAIDs cho các bệnh mạn tính, chẳng hạn thấp khớp, viêm khớp... Dấu hiệu nhận biết sự kích ứng dạ dày do thuốc là đau rát ở bụng, phân đen hay phân có máu, nôn mửa có máu, tiêu chảy... Để tránh sự kích ứng dạ dày, bệnh nhân nên chọn những loại thuốc được bào chế dưới dạng viên bao, tránh uống rượu bia, nước ngọt có gas khi dùng thuốc, uống thuốc lúc bụng no và uống với nhiều nước.
Một số dược phẩm có thể gây táo bón do thuốc tác động vào các hoạt động của cơ và thần kinh ở ruột già, một số thuốc cũng làm mất nước ở ruột già nên càng làm cho phân trở nên cứng hơn, thuốc gây táo bón bao gồm một số thuốc trị cao huyết áp, thuốc kháng phó giao cảm, thuốc bổ sung sắt, các thuốc kháng acid có chứa nhôm... Khi sử dụng những dược phẩm này thì người dùng thuốc phải ăn thật nhiều rau cải và trái cây, uống nhiều nước, tập thể dục thường xuyên.
Một số thuốc lại ra tay tàn sát những vi khuẩn có lợi tá túc hệ tiêu hóa, làm cho người sử dụng thuốc bị tiêu chảy. Điều này dễ thấy ở các loại thuốc kháng sinh. Kháng sinh tiêu diệt vi khuẩn này nhưng lại nuôi sống những vi khuẩn khác như Clostridium difficile vốn gây ra những trường hợp tiêu chảy cực kỳ nghiêm trọng. Những kháng sinh quen thuộc dung dưỡng Clostridium difficile bao gồm ampicillin, clindamycin và cephalosporins...
