Trường được xây dựng từ ngày 6/11/1913. Cho đến năm 2015, Trường THPT Nguyễn Thị Minh Khai đã tròn 102 tuổi.
Lặng lẽ đặt mình ngay giữa trung tâm thành phố và được bao bọc bởi bốn giao lộ lớn của quận 3 (Điện Biên Phủ, Bà Huyện Thanh Quan, Trương Định, Ngô Thời Nhiệm), Trường THPT Nguyễn Thị Minh Khai (275, Điện Biên Phủ, Q3) hay cái tên Áo Tím - Gia Long năm nào luôn gắn liền trong tâm khảm của mỗi người con Sài Gòn về một quãng thời gian đã qua với biết bao truyền thống hào hùng.
Trường đặt viên gạch xây dựng đầu tiên vào ngày 6 tháng 11 năm 1913 (chỉ sau trường Collège Chasseloup Laubat – THPT Lê Quý Đôn. Đây được xem là thành quả từ sự đấu tranh kiên quyết của nhóm tri thức yêu nước lúc bấy giờ nhằm quyết tâm thay đổi nền giáo dục còn mang tính nho giáo, trọng nam khinh nữ.
Năm 1915, trường được xây dựng xong và có tên chính thức là Trường Của Những Thiếu Nữ Bản Xứ (COLLÈGE DES JEUNES FILLES INDIGÈNES) và cũng trong năm ấy khai giảng khóa học đầu tiên với 42 nữ sinh với các lớp Đồng ấu (Enfantin), Cao đẳng (Supérieur). Bộ áo dài tím được sử dụng làm đồng phục chính khoá nên trường còn có tên là Trường Nữ sinh Áo Tím.
Từ năm 1940, trường được đổi tên thành Collège Gia Long, thành lập thêm các lớp trung học đệ nhị cấp và bắt đầu thực hiện chức năng giáo dục nữ sinh chuyên nghiệp hơn.
Niên khóa 1950-1951 là một năm đáng ghi nhớ trong lịch sử của trường khi cô Nguyễn Thị Châu, cựu HS Áo Tím được bổ nhiệm làm nữ Hiệu trưởng Việt Nam đầu tiên của trường. Cũng từ sau sự kiện này, Ban giám hiệu, giáo viên, giám học, tổng giám thị của trường lần lượt được thay thế bằng người Việt Nam, chương trình tiếng Pháp cũng được thay thế bằng chương trình giáo dục tiếng Việt. Đây có thể coi là cột mốc quan trọng đánh dấu chủ quyền cho nền giáo dục Việt Nam tại miền Nam sau này.
Trường là đại diện đặc trưng cho lối kiến trúc Gô tích phổ biến ở đầu thế kỷ XX
Kiến trúc sư Nguyễn Trường Lưu, người đóng vai trò chỉ đạo trong việc cải tạo và mở rộng trường Nguyễn Thị Minh Khai nhân dịp trường tròn 100 năm tuổi cho biết trường là đại diện đặc trưng cho lối kiến trúc Gô tích phổ biến ở đầu thế kỷ XX. Bên cạnh đó, cách mà người Pháp xây dựng trường Áo Tím còn mang tính tiêu biểu cho lối hành trúc thuộc địa Pháp khi mang trong mình hình ảnh nghệ thuật phương Tây nhưng vẫn pha trộn nét văn hóa Á Đông, nhiệt đới hóa nhằm phù hợp với tính chất thời tiết của Sài Gòn lúc bấy giờ. Trường được bảo tồn dựa trên cơ sở tôn trọng và không làm ảnh hưởng tới bất kỳ nét kiến trúc độc đáo nào.
Cũng như các công trình kiến trúc trường học Đông Dương hiện hữu tại thành phố ngày nay, trường Minh Khai là tổng hòa công trình kiến trúc đẹp, gói gọn trong khuôn viên xanh, rộng rãi.
Với những hàng cây xanh bóng mát....
... cho đến tháp đồng hồ
hay những dãy hành lang ẩn nấp phía dưới những mái vòm cong độc đáo được xem là những nét nghệ thuật đặc biệt.
Ban đầu, trường Áo Tím- Gia Long chỉ là một dãy nhà nằm trên một khu đất rộng, cổng mở ra phía đường Điện Biên Phủ. Năm 1918, trường có xây thêm một dãy nhà song song với khu nhà cũ với các phòng ốc đa chức năng nhằm phục vụ cho việc giảng dạy. Đến năm 1949, trường Gia Long được mở rộng thêm với quy mô lớn hơn. Ngày nay, trường THPT Nguyễn Thị Minh Khai là tổng thể hoàn thiện, tọa lạc trên một khu đất rộng hơn 23.000m2 ngay giữa trung tâm TP.HCM.
Trải qua nhiều đợt tu sửa lớn nhỏ nhưng tất cả vẫn dựa trên cơ sở tôn trọng và không làm ảnh hưởng tới bất kỳ nét kiến trúc độc đáo nào.
Trường có quy mô 48 phòng học với đầy đủ các phòng chức năng như: tin học, phòng lab, các phòng thực hành hóa, lý, sinh cùng các dãy phòng thể thao đa năng.
THPT Nguyễn Thị Minh Khai là trường học đầu tiên trên địa bàn thành phố được xây dựng hồ bơi.
Trong nhịp sống hối hả hằng ngày, tập thể thầy và trò trường THPT Nguyễn Thị Minh Khai luôn không ngừng cố gắng đổi mới phương pháp giảng dạy, học tập, đạt nhiều những thành tích đáng nể, nhận được nhiều bằng khen từ Đảng và Nhà nước như: bằng khen của Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng (nay là Thủ tướng Chính phủ), Huân Chương Lao Động hạng III do Chủ tịch nước trao tặng, Huân Chương Lao Động hạng II do Chủ tịch nước trao tặng...
Cột cờ, chiếc trống trường cho đến những tấm bảng thông báo đã gắn liền trong tâm thức của biết bao những thế hệ học sinh trường Áo Tím- Gia Long- Minh Khai
